A lo largo de su historia, Santa María la Blanca ha cobijado a las tres grandes religiones monoteístas. Más de un milenio de oración honra este lugar y hace de ella Casa de Dios y Puerta del Cielo en este mundo, según reza la inscripción de su fachada: HAEC EST DOMUS DEI PORTA CAELI 1741.
De la mezquita que fue, de los siglos XI al XIII, se conserva el patio de abluciones y su portada principal en el costado izquierdo del templo. Tras la reconquista de Sevilla en 1248 por Fernando III, la mezquita fue confiada a la comunidad judía que hizo de ella su lugar de culto. Para ello, amplió su perímetro y reorientó el edificio según el eje este-oeste que hoy presenta. Aquí, la comunidad judía vivió su fe durante algo más de un siglo, hasta la revuelta antijudía que se desencadenó en Sevilla el 6 de junio de 1391. Tras ella, ante una judería prácticamente desierta, el Cabildo Catedral se hizo cargo del inmueble que acondicionó para el culto cristiano. De su pasado judío conserva, además de los muros perimetrales, una serie de ventanas saeteras en la planta superior y los anaqueles donde se guardaban los rollos de la Torá, aunque todos estos elementos quedan ocultos tras las yeserías.