Todas las células humanas, excepto los eritrocitos, contienen dos genomas localizados en el núcleo (DNA nuclear, DNAn) y en las mitocondrias (DNA mitocondrial, DNAmt), respectivamente.
El primero, descubierto en el siglo XIX, está compuesto por unos 3.000 millones de pares de bases y, por muchos años, se consideró que era el material genético que codificaba todos los genes de las células. Sin embargo, en los años sesenta, se identificó la presencia de un segundo genoma en el interior de la mitocondria. Unos años mas tarde, y gracias al proyecto genoma mitocondrial humano, en el que tuve la fortuna de participar, se logró secuenciar, estudiar el mecanismo de transcripción e identificar los genes que codificaba. Así, se detectó que la información contenida en los 16.569 pares de bases que forman este genoma (37 genes en total) participaba exclusivamente en el proceso de síntesis de la energía, en forma de ATP, a través del sistema de fosforilación oxidativa.
El bajo número de genes contenidos en el genoma mitocondrial no puede generar la totalidad de la mitocondria y es necesario el aporte de proteínas (unas 1.150) codificadas en el genoma nuclear, sintetizadas en el citoplasma celular y, posteriormente, importadas en la mitocondria. Entre estas se encuentran todas aquellas necesarias para la expresión del DNA (replicación, transcripción y síntesis de proteínas), para completar las más de 90 proteínas que componen la ruta que conduce a la síntesis de energía, las que participan en el ensamblaje de los complejos del sistema de fosforilación oxidativa, para su regulación, etc. Por ello, este orgánulo no es autónomo y depende en gran medida de la expresión de genes codificados en el DNAn tanto para la formación del orgánulo como para la expresión de su material genético, estableciéndose un auténtico juego de genomas.
Durante muchos años se han conocido enfermedades genéticas causadas por una mutación o defecto en el DNA y que, en general, son hereditarias. En un principio, todas las enfermedades genéticas conocidas se debían a mutaciones en genes diversos del DNAn. La secuenciación completa del genoma mitocondrial en 1981 y la determinación de su herencia de modo exclusivamente materno, permitió en 1988 describir, por primera vez, enfermedades originadas por defectos en el DNAmt. Estas enfermedades se denominaron mitocondriales porque el genoma dañado generaba exclusivamente 13 proteínas que permanecían en la mitocondria y, por tanto, implicadas en la síntesis de energía química. Sin embargo, pronto se dieron cuenta de que en esta ruta participaban también numerosas proteínas mitocondriales codificadas en el núcleo.
Las enfermedades mitocondriales constituyen un grupo de trastornos que tienen en común el estar originados por una deficiencia en la biosíntesis de energía en forma de ATP. Puesto que la síntesis de esta energía está bajo el control de los dos sistemas genéticos de la célula, estas enfermedades pueden estar causadas por mutaciones en ambos genomas y pueden mostrar distintos patrones de herencia: materna o mendeliana (autosómica recesiva, autosómica dominante, ligada a cromosoma X). Forman parte de las llamadas enfermedades raras o de baja prevalencia (menos de 2 casos cada 10.000 nacimientos) pero, en su conjunto, son de las más frecuentes si bien cada una de ellas por separado es muy rara. Los niños presentan más mutaciones nucleares que mitocondriales, lo contrario en adultos.
Una de las características que mejor define la patología mitocondrial es su complejidad. Las mitocondrias son componentes fundamentales de todos los tejidos y órganos, por lo que estas enfermedades son, en general, multisistémicas, muchos órganos o tejidos se ven afectados, y no es raro que una misma mutación dé lugar a fenotipos muy diferentes o que distintas mutaciones produzcan el mismo. Todas estas características hacen que el estudio de estas enfermedades sea un gran reto por su complejidad y que sea un campo fascinante de investigación habiendo dado lugar a la llamada Medicina Mitocondrial.
En nuestro laboratorio de la Universidad de Zaragoza llevamos mas de treinta años realizando estudios genético-moleculares de estas enfermedades. Se ha estudiado a más de 3.500 pacientes con posibilidad de padecer una enfermedad mitocondrial y, aproximadamente en un 20% de los mismos se han encontrado mutaciones en el mtDNA. Como asesores de la asociación de pacientes (AEPMI) damos consejo y atención a las familias que lo requieren.
Julio Montoya Villarroya es Catedrático emérito de la Universidad de Zaragoza y miembro de Apeuz, del Ciber de Enfermedades Raras y del Instituto de Investigaciones Sanitarias de Aragón.