A provechando el Día Mundial contra el Cáncer 2017 quisiera hablar de la complejidad de esta enfermedad, y quisiera comenzar desde la literatura. Uno de mis libros favoritos sigue siendo Rebelión en la granja, de George Orwell. Es la historia de unos animales de granja que se sublevan contra su dueño y lo expulsan de la casa para nombrar a uno de los suyos, un cerdo, como jefe de la granja. Este cerdo, llamado Napoleón, acaba siendo peor que el granjero. Orwell escribió la obra como una metáfora del comunismo de su tiempo: buscando liberar a los más oprimidos, a veces se acaba sustituyendo a unos dictadores por otros. La alegoría se puede aplicar a muchas situaciones de la vida. Pero a mí me gusta especialmente una frase que reescriben los cerdos dominantes en la pared: Todos los animales son iguales, pero hay animales más iguales que otros. Pues de eso va mi historia, de si todas las células de un mismo tumor son iguales o algunas se parecen más que otras.
Cuando el cirujano extirpa un tumor y este es analizado en el servicio de anatomía patológica de un hospital, el profesional siempre es consciente de que en aquella muestra habrá una mezcla de tejidos normales y células cancerosas. Las puede ver con el microscopio y haciendo las tinciones adecuadas de inmunohistoquímica. Pero ha sido el desarrollo de las herramientas de la genética y la genómica lo que nos ha terminado de confirmar que no solo hay células sanas y transformadas dentro de un tumor, sino que las células cancerosas de aquella persona también pueden ser distintas entre ellas. Vayamos por partes. Si todo es igual, lo llamamos homogéneo; si es diferente, lo llamamos heterogéneo. Pues en los tumores hay heterogeneidad intratumoral.
Imaginemos que el cáncer comienza de entrada con una única célula que muta, que cambia su material genético. Si después las células adquieren mutaciones diferentes, ya tenemos una generación diferente. Si después las células hijas de las hijas también incorporan cambios diferentes, ya tenemos más diversidad. Nos lo podemos imaginar como un árbol con muchas ramas. Fíjense en que todas las células de este tumor tendrán un origen común, y por eso decimos que el cáncer es clonal, pero al mismo tiempo también tienen alteraciones particulares. Esta variación de las células dentro de un mismo tumor le confiere una ventaja adaptativa. Como en un microcosmos darwiniano, le permitirá amoldarse mejor a circunstancias cambiantes. Por ejemplo, si damos el fármaco A las células con el gen lesionado A morirán, pero las que tengan el B no solo vivirán sino que serán seleccionadas como el clon emergente, imponiéndose al resto de linajes de aquella masa de tejido. Y dentro de esta heterogeneidad intratumoral, un día aparecerá un subgrupo de células muy especiales, que no estarán contentas de vivir en un espacio tan pequeño y apretado y aprovecharán su especial dotación genética para escaparse. Serán las células que originan las metástasis.
Pero además, dentro de un tumor viven células no tumorales. De muchos tipos. Por ejemplo, si hablamos de un cáncer de colon podemos encontrar las células de las glándulas del intestino completamente sanas junto a las que han entrado en carcinogénesis. Pero también encontramos vasos sanguíneos y linfáticos que aportan nutrientes y ayudan a eliminar los detritus. Algunos de estos recolectores pueden haber sido modificados por las células tumorales, adiestrándolos para que hagan su función de facilitarles la vida. Y además podemos ver células que aguantan toda la estructura –como las vigas de una casa– que llamamos fibroblastos. Estas células son también muchas veces cautivas de la seducción maléfica de las células cancerosas, que liberando factores extracelulares las convierten en colaboradoras. Pero también nosotros nos defendemos y nuestro cuerpo envía dentro del tumor, como si de patrullas de sabotaje se tratara, células del sistema inmune como linfocitos T y B para tratar de hacer saltar por los aires aquellas células traicioneras. De hecho, se cree que tal vez los pacientes que responden mejor al tratamiento con los nuevos fármacos de inmunoterapia son los que presentan mayor grado de infiltración linfocitaria dentro del tumor.
Por todo esto, en el futuro de la oncología médica será importante no solo saber las alteraciones globales de ese tumor para tratarlo mejor (medicina personalizada o de precisión), sino también saber cuántas y cuáles células en concreto presentan esa alteración (medicina ultrapersonalizada o de superprecisión). Pues lo que decía, que todas las células son iguales pero hay células más iguales que otras.
Manel Esteller, médico. Institut d'Investigacions Biomèdiques de Bellvitge.